Science：大脑感应T细胞经编程后可将治疗载荷递送到大脑中

目前，对中枢神经系统（CNS）疾病（如脑瘤、神经炎症和神经变性）的治疗仍然具有挑战性，这是因为很难将分子药物有效地递送到大脑中。此外，也很难将这些药物的作用限制在大脑，以避免外周毒性或全身毒性。

免疫细胞在进化过程中渗透到不同的组织中，整合周围环境的信息，重塑组织生态系统。例如，称为T 细胞的免疫细胞可以在健康和致病条件下穿过血脑屏障。这些特性使它们成为中枢神经系统的理想递送工具。从原理上讲，如果人们对细胞进行编程，使其有选择性地自主向大脑递送治疗载荷，就能减少全身性脱靶毒性并提高疗效。

在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员假设，有可能设计出只以组织特异性方式发挥作用的免疫细胞。利用 T 细胞有选择性地向大脑有效递送载荷的一种方法是，对T 细胞进行改造使之识别正常（非疾病）的中枢神经系统特异性抗原，并利用这一解剖学线索在局部诱导治疗剂产生。这种基于细胞的中枢神经系统特异性递送系统有望作为治疗一系列中枢神经系统疾病的通用平台。

相关研究结果发表在2024年12月6日的Science期刊上，论文标题为“Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain”。

这些作者构建出一组大脑感应 T 细胞（brain-sensing T cells），这些T细胞经过编程可在局部递送专为癌症或神经炎症定制的治疗载荷。首先，他们利用公开的表达数据确定了一组中枢神经系统特异性细胞外配体，以建立潜在的大脑“GPS（全球定位系统）”标志物。他们确定了诸如brevican（BCAN）之类的蛋白，它们是大脑高度独特的细胞外基质的组成部分，可能用于组织特异性识别。他们筛选出了针对这些中枢神经系统特异性抗原的抗体，并利用它们构建了中枢神经系统激活的合成Notch（synthetic Notch, synNotch）受体，这种工程受体能感知细胞外抗原，并通过诱导转录反应做出反应。

为了证实这种方法的治疗潜力，作者利用这一平台在局部诱导了一系列针对不同中枢神经系统疾病的基因编码载荷。诱导 CAR 表达的大脑感应 T 细胞能够治疗原发性脑癌和继发性脑癌，包括胶质母细胞瘤和乳腺癌转移的小鼠模型，而不会对大脑以外的组织造成脱靶攻击。相反，中枢神经系统诱导的免疫抑制细胞因子白细胞介素-10（IL-10）表达可改善实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型的神经炎症。

大脑感应T细胞经编程后可将治疗载荷递送到大脑中

综上所述，这种组织靶向细胞诱导策略具有两层特异性。首先，由于细胞只在中枢神经系统中诱导，因此细胞显示出解剖学限制的特异性；其次，治疗载荷（比如 CAR、细胞因子、抗体）有其内在的分子靶向特异性。这种嵌套的多尺度靶向策略模拟了天然生物特异性原理，避免了分子载荷可能产生的不必要的全身交叉反应，同时更有效地将其作用集中于靶组织。

这些结果表明，大脑感应细胞可能作为一种通用平台，用于治疗更广泛的中枢神经系统疾病，包括脑瘤、脑转移、神经炎症和神经变性。虽然这项新的研究重点讨论的是中枢神经系统，但这一概念可应用于更广泛的组织。组织靶向治疗细胞提供了一种整合内源性信号和疾病信号的方法，从而产生更具特异性和更有效的疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Milos S. Simic et al. Programming tissue-sensing T cells that deliver therapies to the brain. Science, 2024, doi:10.1126/science.adl4237.